最近，第三軍醫(yī)大學全軍免疫學研究所葉麗林教授、周新元副教授及吳玉章教授研究組在國際權威雜志Nature Immunology上發(fā)表了題為“The transcription factor TCF-1 initiates TFH differentiation during acute viral infection”的研究論文，揭示了TCF-1調控TFH細胞分化的新機制（Nature Immunology. 2015;16: 991–999；doi:10.1038/ni.3229）。該文章的共同第一作者為第三軍醫(yī)大學基礎部全軍免疫學研究所博士生許力凡、曹毅及謝淳怡副教 授。這是我國科學家在世界上首次發(fā)現(xiàn)免疫學新機制，該文章入選了2015年最具影響力的國內生物研究。Nature Immunology雜志是免疫學領域頂級期刊，影響因子高達20.004。
  眾所周知，疫苗是目前應對傳染病最經濟、最有效的手段。很多疫苗基于誘導高親和力保護性抗體產生，而高親和力抗體的產生受到一類特殊T細胞亞群-濾泡輔助性 T細胞 (Follicular helper T cells, TFH) 的調控。因此，TFH細胞的分化和功能研究是國際上重點關注的領域之一。在此領域，一個尚未解讀的核心問題是TFH細胞的分化和命運是如何被決定的。
  圍繞著這個重要的科學問題，葉麗林、周新元、吳玉章教授等采用急性病毒感染的小鼠動物模型，運用流式細胞技術、mRNA表達譜等組學技術、基因操控技術及生 物信息學分析方法開展了系列研究，發(fā)現(xiàn)在急性病毒感染的過程中，轉錄因子TCF-1決定了初始T細胞向TFH分化的命運。在發(fā)現(xiàn)急性病毒感染引起病毒特異 性T細胞的TCF-1表達上調的基礎上，研究小組進一步采用CD4-Cre-Tcf7fl/fl 、Bone marrow chimera（骨髓嵌合體） 和逆轉錄病毒定向敲低等三個研究體系，證明上調的TCF-1直接結合Bcl-6、Blimp1基因調控序列而使得Bcl-6表達上調及Blimp1表達下 調，從而調控了初始T細胞向TFH細胞的分化而非向TH1分化，進而調控了急性病毒感染時TFH細胞的早期分化啟動，并調控已分化TFH細胞的輔助生發(fā)中 心反應、漿細胞產生和抗體生成功能等過程；這一現(xiàn)象不僅發(fā)生于LCMV感染，也在流感等病毒感染中普遍存在。其中，Affymetrix Mouse Genome 430 2.0 Array表達譜芯片實驗及數(shù)據分析由北京博奧晶典生物技術有限公司完成。
  該發(fā)現(xiàn)深化了對抗體生成調控機理的認識，對研究更有效的疫苗、發(fā)現(xiàn)更有效的佐劑提供了新的思路，同時也為因抗體生成紊亂而造成的自身免疫性疾病的干預提供了新的靶點。

主要研究結果

Fig.1 LCMV急性侵染不同細胞后TCF-1的表達分析

Figure 1 Selective enhancement of TCF-1 expression in virus-specific TFH cells relative to that in TH1 cells after acute infection with LCMV

Fig.2 TCF-1對TFH細胞早期分化必需，而非晚期分化必需

Figure 2 TCF-1 is essential for early but not late differentiation of TFH cells in acute viral infection

Fig 3. TFH野生型細胞和Tcf7-/-細胞表達譜芯片結果：差異基因聚類圖，差異基因GSEA及qPCR驗證結果

Figure 3 Distinct transcriptional profiles of TCF-1-deficient TFH cells

Fig 4. ChIP-Seq等實驗結果表明TCF-1通過直接結合來調控Bcl6和Prdm1的表達

Figure 4 TCF-1 regulates the transcription of Bcl6 and Prdm1 via direct binding

Fig. 5 蛋白相互作用試驗結果表明TCF-1物理性地與Bcl-6蛋白互作并且增強Bcl-6的轉錄

Figure 5 TCF-1 physically interacts with Bcl-6 protein and enhances Bcl6 transcription